COLINÉRGICOS Y ANTICOLINÉRGICOS

GENERALIDADES DEL SNA

·         Neuronas preganglionares colinérgicas,

·         Neuronas postganglionares simpáticas o parasimpáticas.

·         En la inervación simpática hay una excepción, la inervación de la glándula sudorípara, en la cual la neurona postganglionar es colinérgica.

·         Inervación de la glándula suprarrenal,

·         Tamaño de las neuronas preganglionares simpáticas y parasimpáticas.

FUNCIONES DEL SNA

SISTEMA PARASIMPATICO

SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE ACH

·         Síntesis: Acetiltransferasa

·         Almacenamiento: Captación en vesículas, protege la AcH de la degradación.

·         Liberación: bloqueada por la toxina botulínica,  el veneno de araña la induce.

·         Unión al receptor

·         Degradación por la Acetilcolinesterasa (AcHE) rápidamente en la hendidura sináptica

·         Reciclaje de colina.

RECEPTORES COLINÉRGICOS

Receptores ionotrópicos (Nicotínico)

Receptores metabotrópicos (Muscarínico)

NICOTÍNICO
Afinidad: Nicotina > Acetilcolina > Muscarina

MUSCARÍNICO                              

Afinidad: Muscarina > Acetilcolina > Nicotina

Acciones Muscarínicas mediadas por AcH

MECANISMO DE ACCIÓN

ACETILCOLINA:

·         Compuesto de Amonio cuaternario.

·         No puede atravesar las membranas celulares.

·         Carece de relevancia terapéutica, debido a que produce numerosas acciones y la inactiva la AcHE con rapidez.

SISTEMA CARDIOVASCULAR

1. Disminución de la FC y del GC: Vía IV atenuación breve de la FC como resultado de una reducción de la frecuencia de emisión del nodo SA.
2. Disminución de la Presión Arterial:

A dosis bajas de Acetilcolina (2mg) à vasodilatación generalizada con hipotensión y taquicardia refleja.

            Por estimulación de receptores M₃ en el músculo liso del endotelio à aumento del calcio intracelular a través de la cascada de los fosfoinositoles à activación de una calmodulina que es importante para la acción de la óxido nítrico-sintasa à  síntesis de óxido nítrico a partir de L-arginina à activación de una guanidil-ciclasa soluble à aumento de CMPc à salida de calcio à relajación à dicha vasodilatación produce hipotensión à taquicardia refleja.

A dosis altas de acetilcolina (50mg.) à

            Porque disminuye la despolarización en su fase 4, por lo cual retarda la llegada del potencial de membrana; a nivel del nodo AV, aumenta el período refractario y produce un retardo en la conducción; sobre el músculo auricular produce acortamiento del potencial de acción; y sobre el músculo ventricular los efectos son escasos, ya que posee poca inervación colinérgica.

DEPENDENCIA DEL ENDOTELIO PARA LA VASODILATACIÓN POR ACETILCOLINA.

•      Aorta de conejo donde se encuentra una población de músculo liso con noradrenalina, con dosis crecientes acetilcolina  à relajación del músculo liso.

•      Si eliminamos el endotelio mediante frotamiento, se produce contracción con noradrenalina y la dosis creciente de acetilcolina es incapaz de producir relajación (no hay M3).

PREPARACIÓN IN SITU EN UN ANIMAL

·         AcH 2mg (dosis baja) se produce vasodilatación, con la consecuente disminución de la presión arterial, proceso mediado por los receptores M₃ y una taquicardia refleja como mecanismo compensador;

·         Dosis Mayor (50mg) la hipotensión es más marcada por un mayor estímulo de receptores M₃, y además es suficiente para estimular receptores muscarínicos M₂ en el corazón produciendo bradicardia por inhibición de adenilciclasa, apertura de canales de K⁺ (que produce la hiperpolarización).

·         Con dosis de 2mg. de atropina (bloqueante no selectivo de los M), La PA: queda normal (porque los vasos poseen receptores M, mas no inervación parasimpática), la FC: aumenta porque predomina la inervación simpática por bloqueo del receptor M_2. à Desequilibrio autonómico.

·         AcH (5mg.) posteriormente a la administración de atropina (encontrándose los receptores muscarínicos ocupados por el antagonista), la acetilcolina actuará sobre los receptores nicotínicos en la Gandula suparrenal à NA aumentando de la presión arterial y la frecuencia cardíaca.

 

AGONISTAS MUSCARINICOS

ACCION DIRECTA

Acetilcolina y esteres sintéticos de la colina:

1.    Metacolina

2.    Carbacol

3.    Betanecol

Alcaloides naturales:

1.    Pilocarpina

2.    Muscarina

3.    Arecolina

ACCIÓN INDIRECTA

Reversible:

1.    Edrofonio

2.    Piridostigmina

3.    Neostigmina

4.    Fisostigmina

5.    Ambeninio

6.    Ecotiofato

7.    Tacrine

Irreversible:

1.    Diisopropil fosfofluorifato (DFP)

2.    Paratión y Paraoxón (insecticidas de uso agrícola)

3.    Samón y Sarín (de uso militar)

REACTIVACION DE LA  ACETILCOLINESTERASA

1. Pralidoxima
2. Obidoxima:

ACCION DIRECTA à Esteres sintéticos de la colina

ACCION DIRECTA à Alcaloides naturales

ACCIÓN INDIRECTA à Reversibles

ACCIÓN INDIRECTA à Irreversibles

ORGANOFOSFORADOS:

·         Diisopropil fosfofluorifato (DFP)

·         Paratión y Paraoxón (insecticidas

·         de uso agrícola)

·         Samón y Sarín (de uso militar)

·         Inhiben irreversiblemente la AcHE y producen un cuadro de intoxicación, ya que la AcH será capaz de estimular sus receptores  (muscarínicos y nicotínicos) por un tiempo prolongado.

·         Son MUY liposolubles y atraviesan cualquier barrera

EFECTOS ADVERSOS
 (de los inhibidores de la AcHE)

Llevan a una activación Colinérgica generalizada:

TRATAMIENTO DE LA INTOXICACÍON

Medidas generales:

·         Soporte de las funciones Vitales

·         Lavado Gástrico con carbón activado asociado o no a catárticos

·         No inducir emesis

·         Descontaminación: lavado de piel y mucosas.

·         Tto de las convulsiones: Diazepam IV (5-10mg)

Atropina:

·         2-4mg IV lentamente.

·         2 mg cada 5 minutos à hasta 200mg/día.

·         Pralidoxima: Infusion IV1-2gm en 15-30 minutos.

·         Obidoxima: IV 3-6mg/kg durante 5-10 minutos.

ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

Se clasifican en base a su mecanismo de acción:

1.    Bloqueantes de los receptores muscarínicos.

2.    Inhibidores de la síntesis de acetilcolina:

Inhibición de la recaptación.

Inhibición de la colina acetil-tranferasa.

3.    Inhibidores de la liberación de acetilcolina

Solo el grupo uno tiene usos terapéuticos, los otros dos solamente lo tienen experimental

BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

FARMACOCINÉTICA

AMINAS TERCIARIAS	AMINAS CUATERNARIAS
Absorción rápida Unión a pp 50 % Tmax 1 hora T1/2 4 horas Parcialmente metabolizado en hígado > biodisponibilidad	Escasa absorción gastroentestinal Poca penetración al SNC Bloque receptores muscarinicos Acción más selectiva del tubo digestivo

AMINAS TERCIANAS:

·         Atropina

·         Escopolamina

·         Homatropina

·         Telencepina

·         Pirencepina

·         Tripitramina

·         Darifenacina

AMINAS CUATERNARIAS:

·         Bromuro de Ipratropio,

·         Bromuro de Tiotropio

·         Metilnitrato de atropina

·         Metilbromiro de escopolamina

·         Metilbromuro de homotrapina

·         Bloqueantes de los receptores muscarínicos

ATROPINA

·         Alcaloide de la Atropa Belladona con alta afinidad por receptores muscarinicos, se une de competitivamente tanto a los centrales como a los periféricos.

·         La dosis ordinaria máxima es de 1g.

·         Duración: cuatro horas (excepto de forma tópica que puede durar días).

·         Farmacocinética:

·         El inicio de la actividad atropínica es a los 30 minutos por vía IM y entre 2 a 4 minutos por vía IV.

·         Se metaboliza de forma parcial en el hígado.

·         Eliminación: orina (>).

·         T1/2: 4 horas.

USOS TERAPEUTICOS

·         Oftálmico: Midriasis y cicloplejíaà facilita la medición de errores de refracción sin interferencia de los movimientos de acomodación.

·         Antiespasmódico: relaja tracto gastrointestinal.

·         Coadyuvante en la anestesia general.

·         Antídotos para agonistas colinérgicos: Intoxicación por organofosforados, veneno de algunos hongos.

·         Hiperactividad parasimpática: En Miastenia Gravis (para evitar efectos muscarínicos).

REACCIONES ADVERSAS
(Dosis dependientes)

Bloqueo Periférico

1º grado (Dosis baja): Sequedad de la boca, depresión de la secreción traqueobronquial, hipertensión.

2º grado: Midriasis, visión borrosa, perturbación de la acomodación, anormalidades en la conducción cardiaca.

3º grado: Retención urinaria  

Bloqueo Central

1º grado: Cambios del humor y alteraciones de la marcha.

2ª grado: Alteraciones en la memoria.

3ª grado: Desorientación y alucinaciones.

ESCOPOLAMINA

·         Alcaloide natural

·         Produce efectos periféricos similares a los de la atropina

·         Mayor efecto sobre el SNC, y su duración de acción es mas larga.

·         Gran afinidad por los 5 receptores muscarínicos.

Usos:

-          Cinetosis (prevención del vertigo de traslacion), 

-          Bloqueo de la memoria anterograda.

-          Sedación (pero a dosis altas puede producir excitación).

BROMURO DE IPRATROPIO

Derivado sintético cuaternario, usado en enfermedades pulmonares crónicas y obstructivas debido a que carece de acciones centrales, no atraviesa la BHE.

Acciones:

-          Broncodilatador

-          Taquicardias

-          Disminuye secreciones

Usos:

-          Asma cronica persistente

-          Asma o bronquitis por ejercicio o por irritantes,

-          Bronquitis cronica

-          Exacerbacion de asma severa (junto con agonistas B2).